WPŁYW pH MOCZU NA FARMAKOKINETYKĘ GENTAMYCYNY U KRÓLIKÓW
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1989/42/4.

Gentamycyna spełnia większość wymogów stawianych idealnym le­kom przeciwbakteryjnym stosowanym w zakażeniach dróg moczowych. Wydala się przez nerki w postaci niezmienionej, osiągając w moczu wy­sokie stężenia, ma krótki biologiczny okres półtrwania, nieznacznie wią­że się z białkami surowicy, ma małą objętość dystrybucji i wykazuje dużą aktywność przeciw bakteriom najczęściej wywołującym zakażenia (6).

Do drobnoustrojów najczęściej wywołujących zakażenia dróg moczo­wych należą bakterie Gram-ujemne ? Escherichia coli, Enterobacter ae­rogenes, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, a także różne salmo­nelle oraz Gram-dodatnie streptokoki i stafylokoki. Badania Smitha (9) wykazały, że u starszych chorych zakażenia układu moczowego powodo­wane są u 62,0% chorych przez Escherichia coli, u 31,0% przez Proteus sp. i u 4,0% Pseudomonas.

Jednakże wiele czynników powodujących ryzyko wystąpienia nefro-i ototoksyczności, jak również trudności z doborem odpowiedniego spo­sobu dawkowania powodowane zmianami farmakokinetyki są przyczy­nami, że gentamycynę powinno się stosować w sytuacjach, gdy inne mniej toksyczne leki są nieskuteczne (8).

Jednym z czynników odgrywających znaczną rolę w aktywności prze­ciwbakteryjnej i toksyczności gentamycyny jest pH moczu (1, 3, 5). Stwierdzono, że w moczu alkalicznym gentamycyna jest bardziej sku­teczna i mniej nefrotoksyczna, odwrotnie w moczu kwaśnym (1, 3). Jed­nakże brak jest badań wyjaśniających przyczyny tych zmian. Wysunię­to przypuszczenie, że zmiany pH moczu mogą wpływać na stężenia gen­tamycyny w płynach ustrojowych i na parametry farmakokinetyczne wywołując niepożądane objawy uboczne. Stąd celem pracy było zba­danie wpływu pH moczu na farmakokinetykę gentamycyny u królików.

MATERIAŁ I METODY

Badania przeprowadzono na 8 zdrowych królikach ? samcach o ma­sie ciała od 3,2 do 4,5 kg, karmionych paszą granulowaną LSK. 12 h przed każdym badaniem króliki nie otrzymywały pokarmu. Wszystkim królikom podano domięśniowo 10 mg gentamycyny {Gentamicin phar-machim]. Próby krwi pobierano z żyły brzeżnej ucha cewnikiem [Veno-cath, Abbott] po 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, i 300 min. od podania leku. Po oddzieleniu surowicy oznaczano w niej gentamycynę immunologiczną metodą fluorescencyjno-polaryzacyjną przy użyciu automatycznego ana­lizatora TD, f-my Abbott.

Próby moczu pobierano cewnikiem wprowadzonym do pęcherza. pH krwi i moczu oznaczano przy użyciu aparatu Plastomed 206 pH/Blood Gas Analyzer. Badanie to stanowiło kontrolę [A],

Po pierwszym badaniu królikom podawano przez 7 dni do picia wodę z dodatkiem 2 g kwasu askorbowego i kontrolowano pH moczu. Po za­kwaszeniu moczu podano królikom domięśniowo 10 mg gentamycyny [ba­danie B] i pobierano próby krwi i moczu.

Przez następne 7 dni podawano królikom wodę z dodatkiem uralytu U i po stwierdzeniu alkalizacji moczu podano gentamycynę [badanie C], pobierając próby krwi i moczu j.w.

Średnie stężenia gentamycyny [ ? SD| w surowicy królików, średnie wartości pH krwi i moczu przedstawiono w tab. I.

Na podstawie oznaczonych stężeń obliczono parametry farmakokine­tyczne stosując model I kompartmentowy otwarty (6). Średnie wartości parametrów framakokinetycznych [?SD] przedstawiono w tab. II.

OMÓWIENIE WYNIKÓW

U królików karmionych paszą granulowaną LSK i pojonych wodą

[A] pH moczu było lekko kwaśne [6,94 ? 0,21], po 7 dniowym podawaniu wody z kwasem askorbowym obniżyło się do 5,96 ? 0,66. Również istot­ nie obniżyło się u tych królików pH krwi z 7,40 do 7,28.

Stężenia gentamycyny we krwi królików po zakwaszeniu moczu [B] do 120 min od podania domięśniowego nie różniły się od stężeń w gru­pie A. Istotny wzrost stężeń stwierdzono po 180, 240 i 300 min. od po­dania leku.

Po podawaniu wody Z uralytem U pH moczu królików wzrosło do 8,27 ?0,19, natomiast pH krwi nie zwiększyło się.

Porównanie stężeń gentamycyny we krwi królików po alkalizacji moczu z grupą A wykazało istotne ich obniżenie po 180?300 min od po­dania, a także wzrost po 10 min. czyli w początkowym okresie absorpcji leku i w okresie eliminacji.

Porównanie stężeń gentamycyny we krwi królików po alkalizacji [B] i alkalizacji [C] moczu wykazało różnice prawie w całym okresie eliminacji leku (tab. I).

Analizując parametry farmakokinetyczne przedstawione w tab. II stwierdzić można, że zakwaszenie moczu u królików powoduje istotne obniżenie stałej szybkości eliminacji gentamycyny, natomiast alkalizacja powoduje jej podwyższenie. Wartości stałej szybkości eliminacji gen­tamycyny ściśle zależą od pH moczu królików (ryc. 1).

Odwrotnym zmianom jak kcl ulega biologiczny okres półtrwania, któ­ry u królików po zakwaszeniu moczu jest przedłużony, a po alkalizacji skrócony. Zależność t0,5 gentamycyny od pH jest nieliniowa [t0,5 = l? 46e-0,218xpH , r=0,945, p<0,001].

Zakwaszenie moczu u królików powodowało istotne statystycznie ob­niżenie klirensu gentamycyny, natomiast alkalizacja nieistotne podwyż­szenie [tab. III]. Analiza zależności klirensu od pH moczu wykazała zwiększenie klirensu przy wzroście pH moczu (ryc. 2).

Odwrotny wpływ zmiany pH moczu wywierały na objętość dystry­bucji gentamycyny u królików. Zakwaszenie moczu powodowało podwyż­szenie Vd, natomiast alkalizacja obniżenia (tab. II, ryc. 3).

Stwierdzony wpływ pH moczu na zmiany farmakokinetyki gentamy­cyny u królików może częściowo wyjaśniać wzrost ryzyka nefrotoksycz-ności i obniżenie skuteczności przeciwbakteryjne] po zakwaszeniu moczu u szczurów, a także obniżenie nefrotoksyczności i zwiększenie skutecz­ności po alkalizacji moczu (1, 3, 5).

Obniżenie stałej szybkości eliminacji, powodujące przedłużenie biolo­gicznego okresu półtrwania i obniżenie klirensu gentamycyny obserwo-wane po zakwaszeniu moczu są przyczyną dłuższego pozostawania leku we krwi. Przedłużone utrzymywanie podwyższonych stężeń we krwi jest przyczyną podwyższenia podystrybucyjnej równowagi stężeń mię­dzy krwią i tkankami i powoduje zwiększenie wewnątrzkomórkowej ku­mulacji leku, czego wyrazem jest wzrost objętości dystrybucji. Kumu­lacja leku, szczególnie w nerkach, jest przyczyną nefrotoksyczności gen­tamycyny (2, 7, 10), a także prawdopodobnie powoduje obniżenie stęże­nia w moczu, co jest jedną z przyczyn obniżenia skuteczności przeciw­bakteryjne]. Odwrotna sytuacja jest po alkalizacji moczu ? zwiększenie klirensu, skrócenie t0,5 i obniżenie Vd powodują mniejszą kumulację leku w nerkach i wzrost skuteczności.

Dodatkowym czynnikiem, wpływającym na skuteczność przeciwbak­teryjną gentamycyny, są zmiany pH moczu. Z badań Lindberga i wsp. (4) wynika, że zmiany pH mają znaczący wpływ na skuteczność przeciw­bakteryjną gentamycyny. Wzrost pH od 6 do 8 powodował obniżenie minimalnych stężeń hamujących (MIC] gentamycyny z 20 do 0,6 ?g/ml w stosunku do bakterii Klebsiella. Alkalizacja od 5 do 8 obniżała MIC z 10 do 0,6 ?g/ml w stosunku do Pseudomonas aeruginosa, natomiast w stosunku do Proteus mirabilis MIC obniżał się z 10 do 1,25 ?g/ml po zmianie pH z 7 do 8.

Uzyskane wyniki sugerują, że alkalizacja moczu może być korzystna w trakcie leczenia gentamycyną, gdyż powodując obniżenie Vd i skró­cenie to,5 zmniejsza kumulację leku i obniża toksyczność.

WNIOSKI

1.Alkalizacja moczu u królików powoduje podwyższenie kel, skró­ cenie t0,5 i zwiększenie klirensu gentamycyny u królików, natomiast za­ kwaszenie powoduje skutek odwrotny.

2.Powyższe zmiany powodują obniżenie objętości dystrybucji gen­ tamycyny u królików, a tym samym wpływają na kumulację tkankową, zmniejszając toksyczność.

1. 1. Chiu P. J. S., Miller J. U., Long J. A..1 Renal uptake and nephrotoxicity of gentamicin during urinary alkalinization in rats. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1979, 6, 317. ? 2. Cronin R. E.: Aminoglycoside nephrotoxicity: pathogenesis and prevention. Clin. Nephrol., 1979, 11, 251. ? 3. Hsu CH., Kurtz T.W., Easterling R. E., Weller J. M.: Potentation of gentamicin nephrotoxicity by metabolic acidosis. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1974, 140, 894. ? 4. Lindberg A. A., Bucht H., Kallings L.O.: Treatment of chronic urinary tract infections with gentamicin. Gentamicin First Innal. Symp., Paris, 1967, 75. ? 5. Miuth J.N., Musher D.M., Thorsteinsson S. B.: Inhibition of antibacterial activity of gentamicin by urine. J. Infect. Dis., 1976, 133, 14. ? 6. Notari R.E.: Wstąp do biofarmacji i farmakokinetyki. PZWL, Wyd. II, Warszawa, 1978, 255. ? 7. Sawyers C. L? Moore R. D., Lewer S. A., Smith CR.: A model for Predicting nephrotoxicity in patients treated with aminoglycosi-des. J.Infect. Dis., 1986, 153, 1062. ? 8. Siegenthaler W. A., Bonetti A., Luthy R,: Aminoglycoside antibiotics in infectious diseases. An overview, Am. J. Med., 1986, 80 (suppl, 6B), 2. 9. Smith J. M,: Infections in elderly patients. Practical guidelines for treatment. Drug Therapy (Symposium of Aging), 1983, 4, 93. ? 10. Tulkens P M.. Experimental studies on nephrotoxicity of aminoglycosides at low doses. Am. J. Med., 1986, 80 (suppl. 6B), 105.