PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Ocena skuteczności wieloletnich, podtrzymujących kursów BCG w leczeniu raków powierzchownych pęcherza moczowego o pośrednim i wysokim stopniu ryzyka nawrotu i progresji
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2004/57/1.

autorzy

Anna Kołodziej, Janusz Dembowski, Romuald Zdrojowy, Tomasz Szydełko, Tadeusz Niezgoda, Michał Wróbel, Paweł Kowal, Jerzy Lorenz
Katedra i Klinika Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik kliniki: prof. dr hab. Jerzy Lorenz

słowa kluczowe

pęcherz, rak przejściowokomórkowy, immunoterapia BCG

streszczenie

wstęp
Zagadnienia wpływu dopęcherzowej immunoterapii BCG na częstość pojawiania się progresji i wykonywania cystektomii w leczeniu raków powierzchownych pęcherza moczowego o pośrednim i wysokim stopniu ryzyka, są nadal dyskutowane. Badając to zagadnienie, dokonaliśmy oceny wyników wieloletniego leczenia immunoterapią BCG pacjentów z rakami powierzchownymi pęcherza moczowego.
materiał i metodyka
Z 263 pacjentów po elektroresekcji przezcewkowej 134 leczonych było adjuwantnie immunoterapią BCG w kursach indukcyjnych, a następnie w kursach podtrzymujących przez 36 miesięcy. Grupę kontrolną stanowiło pozostałe 129 osób, które nie zostały poddane BCG terapii.
wyniki
W średnim czasie obserwacji 58,2 miesiąca (87-16) nawrót choroby wystąpił u 22,3% pacjentów leczonych BCG terapią i u 54,7% pozostałych. Progresję obserwowano u 12,7% pacjentów leczonych wlewkami BCG i u 24% w grupie kontrolnej. W grupie leczonej BCG terapią znamiennie rzadziej wykonywano cystektomię w porównaniu z grupą kontrolną (11,1%; vs 26,3%), a czas do wykonania cystektomii był trzykrotnie dłuższy u pacjentów poddawanych BCG terapii.
wnioski
Immunoterapia BCG stosowana w wieloletnim, intensywnym kursie podtrzymującym jest skuteczną formą zapobiegania nawrotom i progresji w rakach powierzchownych o wysokim stopniu ryzyka nawrotu i progresji. Immunoterapia BCG w terapii podtrzymującej w znamienny sposób opóźnia czas pojawienia się wznowy, progresji i odracza lub niweluje konieczność wykonania cystektomii.
Wstęp W ciągu pięciu lat po wykonanym zabiegu eleklroresek-cji przezcewkowej guza pęcherza moczowego w stadium Ta. Tl i Tis wznowa choroby pojawi się u około 50-70% pacjentów. W zależności od pierwotnie stwierdzanego stopnia zróżnicowania histopatologicznego (G), stopnia zaawansowania klinicznego (Ta, Tl. Tis), współistnienia raka in situ lub dysplazji i czasu obserwacji od 5 do 50% guzów ulegnie progresji do T2 lub wyżej, co automatycznie wiąże się ze znacznym pogorszeniem prognozy dla pacjenta [1]. Najważniejszym celem w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego jest zapobiegnięcie jego progresji do formy inwazyjnej. Podczas gdy chemioterapia dopęche-rzowa opóźnia czas do pojawienia się pierwszej wznowy po TURB. przeprowadzone badania nie wykazały, że ma ona jakikolwiek wpływ na zapobieganie progresji [1,2,3]. Dopęcherzowa immunoterapia BCG również opóźnia czas do pojawienia się pierwszej wznowy i jest bardziej skuteczna w profilaktyce nawrotów niż chemioterapia dopęcherzowa [3,4,5]. Nadal przedmiotem kontrowersji jest jednak kwestia, czy BCG opóźnia pojawienie się progresji, czy jej zapobiega, niemniej jednak ostatnie badania grupy South West Oncology Group (SWOG) i meta-analiza wykonana na zlecenie grupy urogenitalnej EORTC potwierdzają skuteczność w zapobieganiu progresji po BCG terapii, szczególnie gdy jest stosowana w intensywnych, wieloletnich kursach podtrzymujących [6,7]. Celem naszego badania było określenie, czy immunoterapia BCG. stosowana w wieloletnich intensywnych kursach podtrzymujących, pozwala odroczyć lub całkowicie zapobiec cystektomii u pacjentów z powierzchownymi rakami przejściowokomórkowymi o pośrednim i wysokim stopniu ryzyka nawrotu i progresji. Materiał i metodyka W latach 1995-2003 w Klinice Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu leczonych było 263 pacjentów w średnim wieku 67 lat (36-88 lat) z rakami powierzchownymi pęcherza moczowego o pośrednim i wysokim stopniu ryzyka nawrotu i progresji. Kryteriami włączenia do badania były pierwotne lub wtórne raki przejściowokomórkowe o stopniu zaawansowania klinicznego Ta, Tl i o stopniu zróżnicowania histopatologicznego G1-G3 ze współistniejącym lub nie rakiem śródnabłonkowym - Tis oraz pierwotnym rakiem śródnabłonkowym. U 134 pacjentów zastosowano immunoterapię dopęcherzowa BCG. Grupa pozostałych 129 pacjentów posłużyła jako grupa kontrolna. Charakterystyka guzów poszczególnych pacjentów w grupach prezentują tabele I i n. W obu grupach u większości pacjentów po wykonanej elektroresekcji przezcewkowej podano tuż po zabiegu, jednorazowo dopęcherzowo chemioterapię (single shot intravesical chemiotherapy): Mitoxantron (20 mg) lub Mitomycynę C (20 mg). U części pacjentów (49/18,6%). u których podejrzewano perforację pęcherza moczowego po zbyt rozległym zabiegu, lub u pacjentów z pierwotnym rakiem śródnabłonkowym, chemioterapii dopęcherzowej jednorazowej nic stosowano. U części z 20 osób z pierwotnym rakiem śródnabłonkowym zastosowano chemioterapię dopęcherzowa w postaci cyklicznych wlewek z Adriblastyny (4 osoby) lub Mitomycyny C (7 osób), ale dotyczyło to tylko dwóch pacjentów, którzy później zakwalifikowani zostali do BCG terapii. U czterech osób z guzami T1G3 stosowana była chemioterapia systemowa sposobem M-VAC (trzy kursy); dwóch z tych pacjentów zakwalifikowano przy ponownej wznowię do BCG terapii. U 11 pacjentów (w tym u jednego zakwalifikowanego po niepowodzeniu do BCG terapii) również z guzami T1G2-G3 dopęcherzowo stosowano cykliczne instyla-cje Mitomycyny C lub Adriblastyny. Do wlewek dopęcherzowych użyto dwóch szczepów prątków BCG-Moreau (z Lubelskiej Wytwórni Szczepionek) i Tice (preparat Onco-Tice firmy OrganonTechnika). Szczepionkę BCG po rozpuszczeniu (5xl08 colony forming units) w 50 ml soli fizjologicznej podawano przez cewnik jednorazowy (10 Fr) do pęcherza najwcześniej 14 dni po wykonanej elektroresekcji lub biopsji pęcherza moczowego. W kursie indukującym podawano przez sześć kolejnych tygodni, a następnie przez trzy tygodnie w kursie podtrzymującym w miesiącach: 3., 6.. 12., 18.. 24., 30., 36. - zgodnie ze schematem wprowadzonym przez Lamina i wsp. [8j. Cystoskopie kontrolną wykonywano co trzy miesiące przez pierwsze dwa lata kuracji, a następnie co sześć miesięcy, pobierając przy okazji materiał do cytofluorymetryczne-go badania ploidii DNA. U części pacjentów kontrolnie przeprowadzano badanie cytologiczne moczu. W wypadku nawrotu guza lub przetrwania raka śródnabłonkowego w trzecim miesiącu terapii zlecano ponownie trzytygodniowy kurs (po TUR lub biopsji), w każdym innym przypadku nawrotu pacjent był wykluczany z dalszego leczenia szczepionką BCG. W guzach brodawczakowatych oceniano częstość nawrotów, czas do pojawienia się nawrotu, pojawienie się progresji (zarówno w stopniu T, jak i G), czas do pojawienia się progresji. Odpowiedź na zastosowane leczenie w przypadku raków śródnabłonkowych oceniano jako całkowitą, jeżeli uzyskano prawidłowy wynik badania cytologicznego, cystoskopowego i biopsji pęcherza. W celu stwierdzenia istotnej statystycznej różnicy między parametrami wykonano test niezależności Chi-kwadrat. Obliczenia statystyczne dokonano za pomocą programu komputerowego Statistica. Wyniki W średnim czasie obserwacji 58.2 miesiąca (87-16) u 100 pacjentów (38%) stwierdzono wznowę. W grupie leczonej BCG nawrót wystąpił u 30 pacjentów (22.3%) w średnim czasie do wznowy 15.8 miesiąca. W grupie nie-Ieczonej wlewkami BCG u 70 pacjentów (54,7%) nastąpiła wznowa (tabela 11). Progresja wystąpiła u 48 pacjentów (18,2%). W grupie leczonej wlewkami BCG stwierdzono ją u 17 pacjentów (12,7%), zaś w grupie kontrolnej - u 31 pacjentów (24%). Dane te ilustruje tabela DL Średni czas do progresji wynosił w grupie BCG i kontrolnej 31.4 miesiąca i 15.2 miesiąca (odpowiednio). Zgony niezwiązane z chorobą podstawową dotyczyły w grupie z immunoterapią BCG dziewięciu pacjentów (12,4%), a w grupie drugiej czternastu pacjentów (18%). Między tymi danymi nie stwierdzono istotnej różnicy statystycznej. Natomiast zgony z powodu raka pęcherza moczowego stwierdzane były w grupie nieleczonej terapią BCG trzykrotnie częściej. Cystektomię wykonano u 15 pacjentów (11,1%). u których nie powiodła się terapia BCG. W grupie kontrolnej zaś cystektomię wykonano u 34 pacjentów (26.3%). Średni czas do wykonania cystektomii wynosił odpowiednio 33,5 i 8,4 miesiąca. Powyższe dane ilustruje zbiorcza tabela IV. Dyskusja Sugestie, że BCG terapia nie tylko zapobiega nawrotom w rakach powierzchownych pęcherza moczowego, ale również może zapobiec progresji, pojawiały się już od lat w wielu publikacjach. Jednak indywidualne, randomizowane badania bardzo rzadko były odpowiednio przekonującymi, wieloletnimi obserwacjami, które jednoznacznie potwierdzałyby ten fakt [4,5,8,9,10,11,12,13,14]. Najbardziej prawdopodobną przyczyną takiego stanu rzeczy jest naturalny, wieloletni przebieg choroby, a więc zbyt krótki czas obserwacji w wielu próbach [15,16). Niejednokrotnie również przyczyną braku możliwości wykazania wpływu BCG na progresję w wielu próbach był zły dobór pacjentów w badaniach przeważały guzy TaGl o małym stopniu ryzyka progresji [10.17.18.19]. W przedstawianym przez autorów badaniu brali udział jedynie pacjenci z guzami o Izw. pośrednim i wysokim stopniu ryzyka progresji, a czas obserwacji wynosił ponad pięć lat, co pozwoliło zaobserwować różnice między obiema leczonymi grupami. Intensywny kurs immunoterapii BCG zastosowany w omawianym badaniu jednoznacznie korzystnie wpłynął nie tylko na zmniejszenie liczby wznów, lecz także progresji i liczby wykonanych cystcktomii. Wyniki te zgodne są z innymi doniesieniami, w których podobne są: czas obserwacji i dobór pacjentów [6.7,8]. Wykonana w 2002 roku na zlecenie EORTC meta-analiza wyników z 24 randomizowanych badań, u łącznie 4863 pacjentów, dotyczących leczenia terapią BCG. potwierdza obserwacje autorów [6]. Nierozstrzygniętą kwestią pozostaje natomiast, czy BCG rzeczywiście zmniejsza liczbę zgonów z powodu choroby, jak to sugerują badania Cooksona i współpracowników [9J. W przeprowadzonym przez autorów badaniu zbyt krótki czas i zbyt mała liczba zgonów z powodu raka pęcherza nie pozwoliła na wyciągnięcie żadnych znaczących wniosków. Wnioski Immunoterapia BCG stosowana w wieloletnim, intensywnym kursie podtrzymującym jest skuteczną formą zapobiegania nawrotom i progresji w rakach powierzchownych o wysokim stopniu ryzyka nawrotu i progresji. Immunoterapia BCG w terapii podtrzymującej w znamienny sposób opóźnia czas pojawienia się wznowy i progresji, odraczając lub niwelując konieczność wykonania cystektomii.

piśmiennictwo

  1. 1. Lum B. Torti FM: Adjuvant intravesical pharmacoterapyfor superficial bladder cancer. J Natl Cancer Insl 1991: 83: 682.
  2. 2. Pawinski A. Sylvester R. Kurth K. II. Bouffioux C, van der Mcijden A. Parmar M. K. B et all: A combined analysis of European Organisa-tionfor research and treatment of cancer and Medical Research Council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaTl bladder cancer. ] Urol 1996:156: 1934.
  3. 3. Lamm DL. Riggs DR. Traynelis CL. Nseyo UO: Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long--term course of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. j Urol 1995; 153:1444.
  4. 4. Shelley MD, Kynaston H. Court J. Wilt TJ, Coles B, Burgon K: A systematic revive of intravesical bacillus Culmette-Guerin plus transurth-ral resection vs transurethral resection alone in Ta and Tl bladder amor. BJU Int 2001: 88: 209.
  5. 5. Kołodziej A. Lorenz J, Dembowski ]. \\\'Zdrojowy R. NiezgodaT. Woźniak P: BCG therapy of patients with superficial bladder cancer- early results of maintenance schedule. Brit J Urol International 2000, 86, Supp. 3:218-258.
  6. 6. Sylvester RJ. van der Meijden APM, Lamm DL Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomised clinical trials. J Urol 2002; 168:1964.
  7. 7. Lamm 1)L. Blumcnstain BA, Crissman JD, Montie JE. Gottesman JE. Lowe BA. et all: Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta. Tl and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group study. ] Urol 2000; 163:1124.
  8. 8. Lamm DL, Blumenstain BA, Scardino P: A randomized trail of intravesical doxorubicin and immunotherapy with BCG for transitional cell carcinoma of the bladder. N. Engl. J. Med, 1991, 325:1205-1209.
  9. 9. Cookson MS. Herr HW, Zng ZF. Soloway S. Sogani P. Fair W: Tlie treated history of high risk superfial badder cancer: 15 year outcome. ) Urol 1997; 158: 62-67.
  10. 10. Vcgt P, Debruyne FM, van der Meijden A P: Bacillus Cahnette--Guerin Bladder Cancer. Eur Urol 1995; 27: 89-95.
  11. 11. Kołodziej A, Dembowski J. Duś D. Szydełko T. Niezgoda T, Wróbel M. Lorenz J: Maintenance BCG therapy for high-risk Superficial Blad-der Canccr-Effectivity, Toxicity and Prognostic Factors. Advances in clinical and experimental medicine. 2003:12: 27-31.
  12. 12. Kołodziej A. I,orenz J. Dembowski J, Zdrojowy R, Niezgoda T, Woźniak P: BCG therapy of patients with superficial bladder cancer- early results of maintenance schedule. Brit J Urol Int 2000; 86. Supp. 3: 218-258.
  13. 13. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH, Bouffioux C, van der Meijden A. Parmar MK i wsp: A combined analysis of EORTC and MRC randomised clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaTl bladder cancer. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Party on superficial bladder Cancer. | Urol 1996:156:1934-1940.
  14. 14. Bouffioux Ch, Kurth K, Bono A: Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 EORTC randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short term versus long term treatment. JUrol 1995:153: 934-941.
  15. 15. LammDL: Maintenance versus no-maintenance BCG-immunotherapy of superficial bladder cancer. ] Urol 1992:147: 4. 274a.
  16. 16. Kurth KH. Denis L, Bouffioux C. Sylvester R, Debrunc FM. Pavonc--Macaluso M. Ooesterlinck W: factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumors. Eur J Cancer 1995: 31A (11): 1840-1846.
  17. 17. Allard P Bernard P Fradet Y. Tetu B: The early clinical course of primary Ta and Tl bladder cancer: a proposed prognostic index. Br J Urol 1998: 81: 692-698.
  18. 18. Kołodziej A. Kasprzak J: Prognostic Factors in the Bladder TCC, in: Recent Advances in the Knowledge of Cancer. Med Univ of Wroclaw. Wroclaw 2000: 181.
  19. 19. Debruyne FM. van der Meijden. Franscn M et al: Bacillus Calmetle--Guerin versus Mitomycin C intravesical therapy in superficial bladder cancer. Urol 1992; 40 supp: 11-15.

adres autorów

Anna Kołodziej
Klinika Urologii AM
pl. 1 Maja 8
50-043 Wroclaw
tel: (O...71) 34 347 59